„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties...
Policininkas Makas paskiriamas tirti sudėtingą bylą. Kartu gauna ir naują partnerį Elį. Elis turi tikrai puikių seklio sugebėjimų ir gali jais didžiuotis net prieš Šerloką Holmsą. Deja, be puikių sugebėjimų Elis turi ir keletą problemų. Jis pasitiki savimi labiau nei reikia, kai...