„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties...
Menką nusikaltimą padaręs Frankas Leone yra kietas, bet pavyzdingas kalinys. Jo gyvenimas kalėjime daugiau nei pakenčiamas – vyras gyvena humaniškomis sąlygomis, o kartais savaitgaliais už gerą elgesį net išleidžiamas laisvėn. Deja, Franko nelaisvės dienoms besibaigiant viskas...