„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties...
Po to, kai Volteris ir Ana buvo priversti išsikraustyti iš savo buto Niujorko centre, jie atsidūrė keblioje padėtyje - praktiškai neturint pinigų jiems reikia susirasti gyvenamąją vietą ir tą padaryti svarbu labai greitai. Nėra platesnės šypsenos už tokią, kai už skatikus...
